肝癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤。早期肝癌常症状无特异性,中晚期肝癌的症状则较多,常见的临床表现有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦,进行性肝大或上腹部包块等;部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血等,肝癌一经发现,应早期诊断治疗,以延长生存期、提高生存质量,挽救生命。早期肝癌多无明显症状,中、晚期肝癌症状多但无特殊性。右上腹疼痛或不适多为肝癌的首发症状,多处于剑突下或右肋部,为间歇性或连续性饨痛或剌痛。肝癌典型症状有:1.肝区疼痛:多为右上腹或中上腹持续性隐痛、胀痛或刺痛,夜间或劳累后症状加重。2.消化道症状:食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等。3.发热:高烧症状,服用抗生素无效,口服吲哚美辛等常可退热。4.检查出现肝大、黄疸、腹水等。肝癌的病因复杂,90%以上肝癌病因学较为明确,包括肝硬化、HBV 感染、HCV感染、酒精、非酒精性脂肪肝病(现更名为代谢相关脂肪性肝病),和糖尿病等,以及致癌物的长期暴露,如黄曲霉毒素和马兜铃酸等,肝癌家族史可显著增加病毒感染人群的肝癌发病风险。我国是乙肝大国,多数肝硬化、肝癌的发生与肝炎病毒感染有关。从组织类型上分类,肝癌可分为肝细胞癌和肝内胆管细胞癌以及混合型肝癌、肝母细胞瘤、未分化肝癌等;从来源上分类肝癌可分为原发性肝癌和继发性肝癌;从肿瘤大小分类可分为以下:一般来说,微小肝癌的直径小于等于2cm;小肝癌的直径<3cm ;中肝癌的直径3cm~5cm;大肝癌的直径>5cm;肿瘤直径>10cm称为巨块型肝癌。从形态学分类,肝癌可分为结块型、结节型、弥漫型和小肝癌型。那么肝癌如何诊断呢?早期中期肝癌通过早期体检、筛查是可以有效早期诊断的。B超是目前有较好诊断价值的非侵入性检査方法,并可用作高发人群的普査工具。超声可显示肿瘤部位、数目、大小、形态以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等,诊断符合率可达90%左右,经验丰富的超声医生能发现直径1.0cm左右的微小癌。CT分辨率较高,诊断符合率高达90%以上;增强CT提髙微小癌的检出率。薄层CT扫描更提高肝癌的检出性。MRI诊断价值与CT相仿,对良、恶性肝内占位病变,特别与血管痛的鉴别优于CT,且可进行肝静脉、门静脉、下腔静脉和胆管重建成像,并可显示内有无癌栓。必要时还可行局部肝穿刺活检,活检病理提示肝癌可确诊。同时,一些血清指标在肝癌诊断和预后中也存在重要价值:甲胎蛋白(AFP):血清AFP≥400μg/L,持续性升高并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤等,即可考虑肝癌的诊断。AFP低度升高者,应作动态观察,并结合肝功能变化及影像学检査加以综合分析判断。临床上约30%肝癌患者AFP不升高,此时可检测AFP异质体,如为阳性,则有助于诊断。大多数胆管细胞癌患者AFP正常,部分患者癌胚抗原(CEA)或CA19-9升高。同时,许多肝癌患者可有胆红素及肝酶升高等,但缺乏特异性,胆道梗阻、感染、肝脏炎症等亦可导致上述指标升高。
2018年5月25日,全球首例“纳米枪”治疗肺癌临床试验在上海市东方医院完成,医护人员通过穿刺方式,将中法两国科学家发明的“纳米枪”注射到一名老年肺癌患者的肿瘤内部。未来一个月内,她的病灶肿瘤有望逐渐缩小直至凋亡。据悉,此次治疗是经东方医院伦理委员会审批通过的临床试验,受试者不支付任何费用,并已声明放弃手术、放化疗等传统治疗手段。“纳米枪”主要由三个部分组成。一是铼—188。这是一种放射性同位素,能放射β、γ射线,而且作用距离为1—2厘米,所以能精准射杀肿瘤细胞。它的半衰期仅为16.9小时,约70小时后就在人体内失去活性,因此毒副作用很小。二是硝基咪唑,这种有机物中间合成体对肿瘤细胞有很强的“亲和力”,与铼—188耦合后,能“铆牢”肿瘤细胞进行射杀,不会损伤附近的正常组织。三是纳米材料制成的药物递送载体。G5聚赖氨酸树形分子结合配体(硝基咪唑耦合铼—188)后的纳米粒子大小为20纳米,能穿透血管、组织间隙和细胞膜,进入肿瘤组织内部。这种纳米载体具有树枝状结构,进入肿瘤组织后能起到固定作用,让肿瘤细胞不断地摄取铼—188和硝基咪唑。这种肿瘤治疗技术具有国际领先水平,安全性高、毒副作用小,而且操作简单。去年11月,全球首例“纳米枪”治疗肝癌临床试验在浙江省人民医院进行,为一名生存期只有2个月的晚期肝癌患者注射了“纳米枪”。治疗后不久,病灶就失去了活性,肿瘤细胞缩小直至凋亡。目前,这名患者恢复状况良好。研究人员还在这个病例中发现了“远位效应”,即除了使用“纳米枪”治疗的肝区肿瘤病灶全部坏死外,肝上另外一个更大的未处理病灶及肺部病灶也出现大面积坏死。“纳米枪”技术对于实体肿瘤具有广谱性,除了肝癌,其适应症还有望覆盖肺癌、胰腺癌、胃癌等多种癌症。此次“纳米枪”临床试验由两位法国科学家亲自操作,将铼—188、硝基咪唑、纳米载体三者耦合,制备过程耗时约2小时。治疗过程则只持续了半小时,医疗团队在CT引导下完成病灶定位和穿刺,并将“纳米枪”注射到肿瘤内部。3D影像引导系统显示,“纳米枪”精准击中目标。 患者将住院观察两天以确定此次临床试验的疗效。一个月后,他们将用PET—CT扫描她的病灶(包括肝脏病灶),观察肿瘤是否失去了活性。“纳米枪”的治疗成本低于传统治疗手段,如果通过临床试验、获批进入市场,其价格不会很高,针对多发的肝脏原发、转移性肿瘤,肝肿瘤侵犯门静脉及主要血管等患者,该技术将为其治疗带来福音。
5.分期标准和治疗 用于HCC临床决策的分期标准应包括肿瘤负荷,肝功能和患者一般情况(证据高;推荐强)。 BCLC分期系统(图3)已被重复验证并推荐用于预后预测和治疗方案的制定(证据高;推荐强)。 治疗的证据水平根据效益的强弱程度进行总结。 这一分级标准适用于肝移植患者。 通过临床数据,分子类别或生物标记工具改进的BCLC分期系统(特别是B和C)应该可以进一步帮助患者分类,制定治疗方案以及预测预后。这需要在临床上进行验证。 应该在多学科团队中充分讨论患者情况和定制个性化治疗方案(证据不足;推荐强)。6.反应评估 局部治疗HCC的反应评估应基于mRECIST(证据适中;推荐强)。 全身治疗建议使用mRECIST和RECIST1.1(证据中等; 推荐较弱)。 血清生物标志物水平用于评估反应正在调查中。 建议多期增强CT或MRI用于评估切除后的反应,局部或全身治疗(证据适中;推荐较弱)。7.肝切除 建议手术切除作为治疗非肝硬化肝细胞癌患者的首选(证据低;推荐强)。 肝硬化肝细胞癌切除的适应症应该是基于多参数的综合评估,包括患者肝功能,门静脉高压症,肝切除范围,预计未来肝残留量,表现状态和患者的合并症(证据高;推荐强)。 肝硬化患者肝切除围手术期死亡率应低于3%(证据高;推荐强)。 肝切除术推荐用于任何大小的单个HCC,特别是对于>2cm的肿瘤,当肝功能得以保留时,并有足够的肝脏残余量维持(证据适中;推荐强)。 在培训中心,应通过考虑肝切除腹腔镜/微创手术,特别是用于前外侧和浅表部位的肿瘤(证据适中;推荐弱)。 符合Milan标准的多发性肿瘤(结节数量≤3,直径≤3 cm),根据患者的表现,并发症和肝脏保存功能和剩余量,可能符合肝切除术标准。(证据低;推荐弱)。 HCC相关的大血管侵犯是肝切除的禁忌证。干预远端门静脉入侵 - 在分节段或分节段水平 - 值得在前瞻性研究中进行调查(证据中等)。 不推荐新辅助疗法或辅助疗法,因为没有证据能够证明他们能够改善切除术治疗的患者的结局(证据高;推荐强)。鼓励进一步临床试验。由于复发率高建议在根治术后随访(证据高;推荐强)。随访间隔没有明确定义。在第一年,建议每3-4个月。8.肝移植(LT) LT被推荐作为符合Milan标准但不适合切除的HCC患者的一线选择(证据高;推荐强)。Milan标准是筛选HCC患者肝移植候选者的基准。 HCC患者扩大肝移植手术的限定标准尚未建立。超出Milan标准的患者可以在成功降级到Milan标准之后也可以考虑LT(证据适中;推荐较弱)。 肿瘤血管侵袭和肝外转移是LT的绝对禁忌证(证据高)。 在患者中使用肝细胞癌边缘组织移植术无禁忌证。(证据适中)。 在等待移植的患者中确定优先次序是复杂的,没有一个系统可以服务于所有地区。HCC优先级的标准至少应包括肿瘤负荷,肿瘤生物学指标,等待时间和部分肿瘤反应(证据适中;推荐强)。 在做决策时,移植效益可能需要考虑紧迫性和实用性,关于患者的选择和优先级,取决于列表的组成和动态(证据适中;推荐弱) 如果成本效益数据及肿瘤应答率较好,等待移植的患者局部治疗可采用新辅助治疗。(证据低;推荐强)。 虽然活体捐献对肝癌患者肝移植的贡献仍然很小,但根据等候名单的时间和动态,以及在捐献者和受者双重平衡的情况下,活体捐献者LT仍然是一个选择,可以在选定的患者和有经验的中心进行探索(证据不足)。9.局部消融和放射治疗 射频消融术被认为是不适合手术的BCLC 0-A肿瘤患者的治疗标准(证据高;推荐强)。基于肿瘤的位置、肝脏和肝外患者状况,大小为2至3厘米的单个肿瘤的热消融技术是手术切除的替代方法。 在非常早期HCC(BCLC-0)患者中可以采用有利位置的射频消融作为可手术患者的一线治疗(证据中等;推荐强)。 微波消融在癌症控制和患者生存方面显示出良好的局部疗效(证据低)。其他消融方法正在研究中。 在某些情况下,射频消融术在技术上不具备可行性时,特别是肿瘤<2 cm时,可推荐乙醇注射治疗(证据高;推荐强)。 体外放射治疗正在研究中。至今没有有力的证据支持这种疗法可以治疗HCC(证据低;推荐较弱)。10.经导管动脉化学栓塞术(TACE) TACE被推荐用于BCLC B期的患者并应选择性进行(证据高;推荐强)。 药物洗脱微粒的应用已显示出与常规TACE相似的益处,并且两者中的任何一个都可以被利用(证据很高;推荐强)。TACE不应该用于失代偿性肝病,晚期肝脏和/或肾功能障碍,肉眼血管侵袭或肝外扩散的肝癌患者(证据高;推荐强)。没有足够的证据来推荐Bland栓塞,选择性动脉内化疗或碘化油(证据适中)。 使用钇-90微球的TARE/SIRT已被推荐在BCLC-A桥接移植患者中应用,BCLC-B患者中与TACE进行比较,在BCLC-C患者中与索拉非尼进行比较。目前的数据显示出良好的安全性和局部肿瘤控制能力,但与索拉非尼在BCLC-B和-C患者中相比,未能显示总体生存获益。受益于TARE的患者亚组需要被定义(证据适中)。11.全身治疗 索拉非尼是HCC标准一线全身治疗药物。适用于肝功能完好(Child-Pugh分级A级)和晚期肿瘤(BCLC-C)患者,或局部治疗后进展或不适合用于局部治疗的患者(证据高;推荐强)。 Lenvatinib已被证明不劣于索拉非尼,也被获批推荐用于一线治疗HCC。它适用于肝功能完好(Child-Pugh A级),一般状况良好和晚期肿瘤 - 无门静脉主干侵袭的BCLC-C - 或那些肿瘤进展或不适合局部治疗的患者(证据高;推荐强)。 目前尚无临床或分子生物标志物以预测对一线或二线系统治疗的反应(证据适中)。 Regorafenib被推荐作为二线治疗对索拉非尼耐受和进展的患者,并具有良好的肝功能(Child-Pugh A类)和良好的状态(证据高;推荐强)。最近,Cabozantinib在这种情况下与安慰剂相比显示出生存获益。 基于不受控制但有前途的数据,免疫治疗nivolumab已获得FDA批准二线治疗晚期HCC,正在等待第三阶段的数据。目前,数据并不是足够成熟以提供明确的建议(证据适中;推荐弱)。 未达到随机化终点的治疗方法不推荐试用。进一步临床试验需要证实非劣效性或者亚组分析能确定存在最佳结果的任何趋势(证据很高)。TARE联合全身治疗正在研究中。 不适合肝脏移植的BCLC D阶段患者应接受姑息治疗,包括疼痛管理,营养和心理支持。一般来说,这类患者不应该考虑临床试验(证据不足;推荐强)。
2012年3月15日欧洲肝脏研究学会(EASL)首次联合欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)发布了关于肝细胞癌的诊疗指南。6年过去了,EASL基于最新的循证医学证据于近日对该指南进行了更新,旨在帮助医生和医疗保健机构优化HCC患者的诊断和治疗。本文针对更新的内容做一些将要介绍:1.流行病学,危险因素和预防 HCC的发病率在全世界都有所增加,它是导致全球癌症死亡的主要原因之一(证据很高)。 乙型肝炎疫苗接种可降低HCC的风险,并建议所有新生儿和高风险群体接种疫苗(证据高;推荐强)。 政府卫生机构应该执行预防HCV/HBV传播的政策,限制酒精滥用,并鼓励良好的生活方式以预防肥胖和代谢综合征(证据适中;推荐强)。 一般来说,应治疗慢性肝病以避免肝脏疾病进展(证据高;推荐强)。 在慢性肝炎患者中,抗病毒治疗有助于减少治疗导致的HBV再激活和丙型肝炎病毒的持续应答,已被证明可以预防慢性肝炎进展为肝硬化和HCC(证据高;推荐强)。 一旦确诊肝硬化,抗病毒治疗对于预防肝硬化进展和代偿失调是有益的。此外,抗病毒治疗可以降低但不能消除HCC进展的风险(证据适中)。抗病毒治疗应该遵循EASL慢性乙肝和丙肝感染管理指南。 HCV相关肝硬化患者中,DAA介导的有效抗HCV治疗似乎并没有降低HCC发生率,既往接受HCC治疗的患者仍然有较高的肿瘤复发风险。为此,所有肝硬化患者在抗病毒治疗期间及之后均应该进行密切监测和随访。(证据低;推荐强)。 咖啡已被证明可以降低HCC的风险,在慢性肝病患者中可以应用。这些患者应该鼓励喝咖啡(证据适中;推荐强)。2.监测 应实施识别高危人群的筛查方案,旨在减少HCC相关和整体肝脏相关死亡(证据低;推荐强)。 HCC高危人群应进入监测计划。政府卫生政策和研究机构应该致力于解决这些问题。(证据适中;推荐强)。 监测非酒精性脂肪肝病患者的作用尚不清楚(证据不足)。 应由有经验的人员对所有高危人群每六个月进行一次腹部超声检查(证据适中;推荐强) 用于准确早期检测的肿瘤生物标志物仍然缺乏。可获得的数据显示,所测试的生物标志物(即AFP,AFP-L3和DCP)并不理想。对于早期HCC的常规监测具有成本效益(证据低)。 等待肝移植的患者应监测HCC,以检测或控制肿瘤进展,并为优先进行移植手术提供证据支持。(证据不足;推荐强)。3.诊断 HCC的诊断依据无创性标准或病理学诊断(证据高;推荐强)。 在非肝硬化患者中,HCC的诊断应通过病理确诊(证据适中;推荐强)。 HCC的病理诊断应基于国际共识建议的组织学和免疫组织学分析(证据高;推荐强)。 无创性诊断标准仅适用于肝硬化患者,结节≥1cm,并在影像学技术(包括多期CT扫描、动态对比增强MRI)(证据很高;推荐强)或对比增强彩超(CEUS)(证据适中;推荐弱)证据支持的基础上。诊断基于HCC的典型特征的识别,根据不同的成像技术或造影剂。 由于具有较高的灵敏度和对整个肝脏的分析,应首先使用CT或MRI(证据高;推荐强)。 FDG PET扫描不建议用于早期诊断,因为HCC假阴性率高(证据低;推荐强)。4.复查方案 结节直径小于1cm的HCC高危患者,应在发现的第一年中每4个月进行一次超声检查。 如果结节的大小或数量没有增加,1年之后可以每6个月复查一次(证据薄弱;推荐弱)。 肝硬化患者直径为1-2cm的小结节诊断是否为HCC应符合无创性检查的诊断标准或经活检病理证实(证据强大; 推荐强)。 疑似患者或影像学特征不典型的患者建议重复活检取样(证据低;推荐强)。
胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)根据发生部位的不同主要分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,EHCC)两类。肝外胆管癌根据其肿瘤部位又可再分为肝门部胆管癌、远端胆管癌及胆囊癌。目前治疗CCA的方式包括手术切除、放疗、化疗及生物靶向治疗等,但是手术切除仍是其首选方法。一般认为只要患者全身情况可以耐受、肿瘤无远处转移,均应积极行手术治疗以尽早获得根治性切除,只有当血管或淋巴系统受侵犯时,其具体的手术方式需要进一步讨论。1流行病学CCA在肝胆系统恶性肿瘤中占7%~10%,其中肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCC)发病率约占50%,远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma,DCC)约占40%,而ICC的发病率不超过10%。根据国外少数学者的研究报道,肝细胞和胆管细胞的混合型肝癌在所有肝脏疾病中的发病率不到1%,CCA患者的发病年龄高峰为50~65岁。CCA的发病率受种族差异和地理环境的影响,亚洲尤其是东南亚国家发病率最高(约为0.03%0),在白人和黑人中最低(<0.02%),男性发病率约为女性的1.35倍,很少发病于儿童。CCA患者最近20年的病死率呈增加趋势,但是目前世界上没有相关的病因学解释。胆囊癌是胆道系统中常见的恶性肿瘤,早期胆囊癌无症状或仅有上腹部不适感,部分患者可出现急慢性胆囊炎的症状,容易忽视或漏诊,至晚期可出现腹痛、黄疸、消瘦等症状,但大多数患者已无手术机会,进展期胆囊癌预后很差,术后5年存活率约为5%。2 危险因素乙肝病毒及丙肝病毒感染被认为是CCA尤其是ICC的主要危险因素之一。有研究显示,在欧美发达国家丙型肝炎是CCA尤其是ICC的危险因素;而在包括中国的亚洲国家中,乙型肝炎是ICC的主要危险因素。原发性硬化性胆管炎患者也是CCA的高危人群,由原发性硬化性胆管炎发展为CCA的患者中,约50%的人在2年之内确诊为CCA,而原发性硬化性胆管炎的患者在第2~10年内发展为CCA的风险可下降7%。胆管结石是我国的常见病,其中肝内胆管结石与CCA的发病关系比较密切,结石反复刺激胆管内壁使其上皮组织增生可能是CCA发生的重要机制之一。另外,包括先天性肝内胆管扩张症在内的胆管囊性病发展为CCA的病例也有所报道,其发病原因可能与胆管内并发结石、细菌感染、胰液反流等因素有关,此病发展成CCA的平均年龄为(32±6)岁,终生发病率为6%~30%。其他的危险因素包括糖尿病、肥胖症、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvirus,HIV)感染、华支睾吸虫及肝吸虫等,另外,任何引起肝硬化的原因也均与CCA有关。胆囊癌的高危因素包括:1.胆结石胆囊癌合并胆囊结石比列较高,国外资料显示高达54.3%一100%,国内约为60%。Mirizzi综合征胆囊癌发病率为27.8%,显著高于一般胆结石患者的胆囊癌发病率(2%),而在胆结石患者中,发病年龄越早。胆囊癌发病风险越大。2.慢性胆囊炎慢性胆囊炎可引起部分胆囊壁钙化,导致胆囊癌的危险性增加。慢性胆囊炎的病理改变为胆囊壁黏膜的不典型增生,实验发现经过大约15年,胆囊壁黏膜的不典型增生可能会发展成晚期胆囊癌。3.胆囊良性肿瘤胆囊腺瘤时目前公认的胆囊癌前病变,癌变率约为10%,如同时合并胆囊结石。此癌变的风险更高。以往认为的胆囊腺肌增生症无癌变可能。目前也已被确认为癌前病变。4.胆胰管汇合部畸形文献报道有17%一18%的胆囊癌患者合并胆胰管汇合部畸形,一般考虑系胰液返流所致引起长期的胆道系统慢性炎症改变,其中不合并胆总管扩张的患者愈合尤其较差。3 CCA的诊断手段CCA的诊断需要临床表现、影像学检查和实验室检查的联合评估,而病理学是CCA诊断的“金标准”。随着影像学的不断发展,其在临床诊断中的作用越来越重要,目前常用的影像诊断手段有B超、CT、MRI、经皮肝穿刺造影(pereutaneous transhepatic cholangiography,PTC)、内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrogradecholangiopancreatography,ERCP)、胆道镜、内镜超声检查等,一般B超和CT检查在临床上被认为是首选。PETCT可作为排除CCA是否发生转移的有效检查手段。CCA没有特异性的肿瘤标志物,癌胚抗原(CEA)、糖类抗原CAl99、CAl25、CA50等是目前常用的消化道肿瘤标志物。对于CAl99的研究较为多见,近期国外有研究显示对于原发性硬化性胆管炎的患者,CAl99>129 U/ml时提示发展为CCA的敏感性最高(79%),特异性为89%,阳性预测值为57%。CAl99对于患者术后的生存率预测意义,日本学者研究显示,术前CAl99>200 U/ml和术后>37 U/ml提示预后不佳。研究表明环氧合酶-2(COX-2)对于胆囊癌诊断及治疗均有意义。VEGF的表达与胆囊癌的分期呈正相关关系,也是独立预测预后的因素之一。在胆囊癌中高表达的表皮生长因子受体EGFR也被证实是可以独立预测预后的一个指标。Toll-like receptor 4(TLR4)是免疫系统中的一个重要分子,TLR4在胆囊癌组织中的表达低于胆囊结石及正常胆囊组织,可能提示其与胆囊癌的发生发展有密切联系。直接检测缺陷基因,使胆囊癌的诊断从传统的形态学诊断上升到基因诊断。目前,研究较多的与胆囊癌相关的抑癌基因有p16、nm23、KAIl、DLC-1基因等。研究表明nm23、KAll基因可以抑制胆囊癌的转移,其表达与胆囊癌恶性程度呈负相关关系,即低表达nm23、KAll胆囊癌患者预后较差。多肿瘤抑制基因p16在胆囊癌中的阳性表达率为40.0%,明显低于胆囊良性病变和癌旁黏膜。DLC-1在胆囊癌中的表达显著低于正常黏膜,与临床分期、肿瘤分级、淋巴和远处转移均有相关性。
肝内胆管癌ICC外科手术切除及肝移植目前仍然是治疗肝内胆管癌的最主要手段。对于有手术机会的患者,术前需要考虑的因素包括一般情况、病理分型、肿瘤体积、血管侵犯、淋巴管侵犯及远处转移等,目前我国的ICC主要根据2010年美国癌症联合会(AJCC)的TNM分期决定手术适应证及手术原则。根治性手术须保证肿瘤完全切除且切缘阴性,行根治性切除的患者预后明显好于非根治性切除的患者。临床上,术前主要根据胸腹部影像学检查明确血管侵犯、淋巴侵犯及远处转移情况,对于术前不能明确的淋巴结转移者,术中冰冻切片结果可以提示是否行淋巴结清扫,有效的ICC R0手术切除成功率为20%~30%,远远低于DCC的手术切除率(约70%)。R0切除的患者术后的生存率明显高于非R0切除的患者,而术中或术前明确有肝硬化、门脉高压症、门静脉侵犯、淋巴转移的患者预后较差。ICC患者行肝移植术后的5年复发率为71%,远高于HCC的33%。此外,门静脉主干受侵是ICC不可切除的独立危险因素,而术前的影像学检查并不能准确评估直径<1 cm的肝内转移灶、周围淋巴结侵犯和腹膜种植等情况,直到术中才能决定是否可行根治性手术切除。因此,在ICC根治性切除前可以尝试先采用腹腔镜或右肋缘下探查评估患者的肿瘤分期和肿瘤的可切除性。辅助化疗:ICC的辅助化疗主要分为静脉全身化疗和经动脉化学药物栓塞术(TACE)两种方式,全是静脉化疗的药物主要包括5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨,而TACE最常用的是吉西他滨与顺铂联合治疗。经TACE治疗的患者大多数有右上腹疼痛、恶心、呕吐等栓塞后综合征,这些症状通常需要医学上的干预。总的来看,TACE可以使肿瘤直径<8cm、肿瘤局限于某一肝段、肝叶或/和Child A级的患者从中收益,相反,TACE对于巨大肿瘤伴多发卫星灶、缺少血供和Child B级的患者疗效甚微。辅助性放疗对于ICC具有姑息性治疗价值,其目的在于杀死局部肿瘤细胞,从而降低复发率。目前仍然缺乏随机对照试验数据来评估放疗是否为根治性切除术后的标准治疗方案,而术中照射或近距离放疗尚未显示出比标准化疗、放化疗或单纯支架置人更具有优势。新辅助放化疗适合于ICC的一部分患者,近期有研究显示ICC患者行手术联合新辅助放化疗的术后1年和5年生存率分别为82%和21%,术后总复发率约为25%。生物靶向治疗是药物通过血液循环到达肿瘤细胞内,与其特异性致癌靶向位点相结合,促进肿瘤细胞特异性凋亡或直接被免疫细胞吞噬,同时不会引起正常组织细胞死亡。生物靶向治疗是对肿瘤微环境研究发展的重要成果,临床上常用的靶向药物有EGFR抑制剂(如西妥昔单抗、埃罗替尼)、Her-2抑制剂(拉帕替尼)和血管内皮生长因子抑制剂(如索拉非尼)。生物靶向药物可以联合全身化疗药物同时用于CCA患者,国外研究显示吉西他滨+奥沙利铂联合埃罗替尼(Erlotinib)治疗ICC患者的平均进展期存活时间为5.9个月,略优于不联合埃罗替尼患者的3个月。
肝门部胆管癌 手术治疗:对有手术指征的肝门部胆管癌患者,手术治疗仍为首选方案,与肝内胆管癌一样,各种不同的肝门部胆管癌分期规则目前都在使用,美国癌症联合会(AJCC)对于HCC的分期系统在我国最为常用。AJCC分期将血管(包括门静脉及肝动脉)、相关淋巴结及远处转移均作为分期指标。过去HCC的外科手术操作比较复杂,因为它通常涉及肝叶切除、胆管部分切除、淋巴结清扫和Roux-en-Y胆肠吻合等多种术式,随着手术技术的不断发展,在以上术式的基础上现在已经可以合并胆道引流、血管重建、门静脉栓塞或扩大性肝叶切除等技术,这些技术的目的都是在争取获得RO切除的同时尽可能的保留残肝体积,因为术后残余肝的体积与患者术后生存率的关系密切。对疑有淋巴结转移者,是否行淋巴结清扫术应依据术中淋巴结冰冻病理检查的结果,但是,合并淋巴结转移现在已经不是绝对手术禁忌,只是其术后的恢复效果可能与非淋巴结转移的患者有所不同。虽然术中肿瘤切缘需行快速冰冻切片分析,但其不能明显改善HCC的R0切除率,国外多项研究数据显示肝门部胆管癌的R0切除率只有60%~80%。尽管R1切除比非手术治疗有一定的生存获益,但HCC的R0切除仍然是手术治疗的主要目标。联合肝脏离断和门静脉结扎(ALPPS)的二步肝切除术式首先在2007年由德国的外科医师Hans Schlitt运用到HCC患者,后来此法主要是针对晚期肝癌及HCC患者,合并肝硬化和门静脉癌栓形成的患者也可以从中受益,这种方法的成功往往依赖肝脏血管解剖。具体来说,第一步先结扎门静脉右支,再原位离断开肝左外叶和肝左内叶,约1周后剩余肝体积迅速大量增生,从而可以提高第2步手术时达到R0切除的成功率。但是这项技术与实际发病率、死亡率之间的关系仍然需要进一步的评估。HCC的辅助治疗:虽然术前胆道支架植入的作用仍然存在争议,但是对于HCC晚期患者,梗阻部位以上的胆道引流通畅可以帮助降低胆红素水平,残余肝可以更好地生长,无论运用于HCC患者的术前准备或单纯引流术都可以获得不错的生存率。目前临床上使用的胆道支架材料包括金属和塑料两种。金属支架的优点是可抗细菌滋生、持久性等,缺陷是可能损伤胆管壁引起局部炎症、出血、价格昂贵;塑料支架具有较好的弹性、耐磨性、抗凝血性、价格低廉等优点,缺陷是易于细菌附着、支架易阻塞,两种支架材料有一个共同的缺点:生物相容性欠佳。研究显示,如果一个患者只能选择姑息性治疗而其预期生存率超过4~6个月时,与塑料支架相比,金属支架更加持久、坚固,并能使患者减少支架放入时的程序、步骤,但是费用更加昂贵。对于胆泥的形成、支架的移位等问题还需要大量的随机对照试验研究,将胆道支架与放射性I粒子植入、介入治疗联合起来可能是未来的新思路。另外,经内窥镜射频消融术是另一种可行的姑息性治疗方法,其相关的并发症发生率可接受,但是这种治疗方式仍在发展中。化疗:不可切除的HCC患者的标准化疗方案是吉西他滨+铂类制剂,这种方法对患者生存率可能有一定改善。新辅助化疗单独运用于HCC的疗效不甚理想,虽然理论上将新辅助放化疗运用于肝移植患者可以提高患者的生存率,降低肿瘤复发率,然而临床上只有少数人适合这种方法。很少有文献说明其可以使肿瘤降期并可使肿瘤达到R0切除。
手术治疗是胆囊癌唯一有效的潜在性根治方法:术前已确诊的胆囊癌:对于TNM分期0期的患者,可以仅行单纯胆囊切除术,而不必再行根治性手术,术后5年生存率可达95%以上。有文献提出TNM分期IA期的患者也可以仅行单纯胆囊切除术,5年生存率较高。IA、IB期胆囊癌淋巴结转移率非常低,仅行腹腔镜胆囊切除术而不需要行根治性手术。对于TNM分期IB期及以上的进展期胆囊癌患者,现在尚无统一的标准手术方式。T3、T4期胆囊癌患者行根治性手术后5年生存率明显高于行单纯胆囊切除术的患者。日本有报道,对于IV期及以上的进展期胆囊癌只要患者可以耐受手术,即使出现淋巴结或肝转移,实行胆囊癌扩大根治术仍可以提高患者存活时间。但也有学者提出反对意见,主要因为手术太大,风险很高,并发症发生率高,费用高,术后患者死亡率亦较高。国外报道TNM分期Ⅲ期胆囊癌患者行扩大根治术即肝胰十二指肠切除术后前两年生存率分别为57%和28%。国内彭淑牖报道1 6例已行胰十二指肠切除术的胆囊癌患者虽都有胰头后淋巴结转移,但最长存活时间已有75个月,未见肿瘤复发,预后良好。意外胆囊癌:随着腹腔镜胆囊切除术的广泛开展,意外胆囊癌即因胆囊良性疾病行胆囊切除术术中或术后偶然发现的胆囊癌的发生率明显增加。对于TO、Tis及T1期的意外胆囊癌,仅行Lc术后无需再行开腹根治术,而对于T2期的患者,则应行开腹胆囊癌根治术。对于T3、T4期的患者,胆囊癌扩大根治术仍有满意的效果。晚期胆囊癌的放、化疗:目前治疗方案以吉西他滨为主,可以联合卡培他滨、顺铂等。近来有报道称吉西他滨联合顺铂相比较吉西他滨单药化疗可以更好地延长晚期胆道系统癌患者生存期。放疗在理论上对于局部残存的癌细胞和预防胆囊癌复发上有较好的效果,但其疗效还需进一步临床研究。目前较为先进的手段包括立体定向放射治疗(SRS)和三维适行放疗,术前治疗可以缩小那些无法切除的较大肿瘤的体积,提高了晚期患者的预后。放、化疗等辅助治疗的效果仍不明确,规范化治疗方案的制定将对治疗起到一定作用。基因治疗:基因水平的治疗正逐步应用于胆囊癌的治疗。去甲斑蝥素通过诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期抑制胆囊癌细胞转移。抑癌基因TFPI-2能通过促进色素细胞C、Bax、caspase-3和caspase-9的活性及抑制Bcl-2的活性从而抑制胆囊癌细胞生长,通过腺病毒转染技术,其作为胆囊癌的基因治疗成为可能。腺病毒介导的黑色素瘤分化相关基因-7(mda-7)可以通过线粒体途径诱导人胆囊癌细胞凋亡,从而可能成为治疗胆囊癌的新办法。shRNA—VEGFZ干扰质粒可以明显抑制人胆囊癌细胞VEGF基因mRNA和蛋白的表达,从而抑制胆囊癌的生长。但上述研究结果仍缺乏足够的临床及循证医学证据。
胰腺癌是目前已知恶性程度最高的肿瘤之一,在全球范围内发病率逐年增高[1-2]。2017年美国最新的全球肿瘤统计数据显示,胰腺癌死亡率位于肿瘤相关死亡的第4位,且呈逐年上升趋势,预计2030年将跃居第二位[3]。胰腺癌起病隐匿,进展迅速,早期诊断及根治性手术切除率低,约85%的胰腺癌患者在首诊时已属局部晚期或已出现远处转移,而转移性胰腺癌中50%以上为肝脏转移[4-5]。胰腺癌肝转移(pancreatic cancer with liver metastases,PCLM)多为就诊时通过影像检查或在术中探查时发现。迄今尚无针对PCLM的前瞻性随机对照临床研究,部分回顾性分析提示,PCLM的MS为3~6个月,几无手术机会,很难对其作出预测,迄今尚缺乏有效治疗手段[6-8]。本文主要对PCLM的治疗现状做一探讨。一、胰腺癌伴肝转移的手术治疗 不同于胃、肠等肿瘤的肝转移,PCLM肿瘤生物学行为特殊,缺乏有效的全身及局部治疗方式,生存期短,国内外胰腺癌诊治指南均不推荐手术治疗。但对于部分特殊患者,实施肝、胰腺肿瘤同步切除术或肝转移病灶根治性治疗或能否让患者受益学术界存在一定争议[9]。 1.肝、胰腺肿瘤同步切除术 少数可切除胰腺癌患者伴孤立性或多发但相对局限肝转移,存在同期完整切除可能。Gleisner等[10]总结了22例接受肝、胰腺同步切除的患者,其中17例为PCLM,均为孤立性肝转移,最大转移病灶的中位直径0.6cm,17例PCLM患者的OS为2.9个月,并不优于接受姑息性旁路手术者(5.9个月vs5.6个月,p=0.46)。Seelig等[11]报道了另一组20例接受肝、胰腺、淋巴结及腹膜转移的患者,其中14例为PCLM,该14例患者的OS为10.7个月,与接受胰腺根治性切除术的无肝转移对照组比较差异无统计学意义(10.7个月vs15.6个月,p=0.11)。Shrikhande等[12]回顾了11例接受肝、胰腺肿瘤同步切除术的病例,该组患者中位生存期为11.4个月,显著优于非手术对照组(OS仅5.9个月)。另有零星个案报道胰腺癌根治术中探查到术前影像学未发现的肝转移病灶,一并行手术切除并辅助术后化疗,患者近期未见肿瘤复发[13]。由于各研究病例的入组标准不同,且高选择性,对PCLM患者实施肝、胰腺同步切除术的适应症及临床意义暂无定论。2.肝转移病灶根治性切除术(异时性切除)胰腺癌根治术后发生孤立性/局限性肝转移者,若未合并胰腺局部复发,及全身其他部位复发,则肝转移病灶有机会得以完整切除。Adam等[14]分析了大样本1452例的转移性肝癌患者病例,其中PCLM 为41例,接受根治性切除术后,OS长达20个月,5年生存率为25%。该组患者生存率较高,考虑与严格控制手术适应症有关。Dünschede等[15]针对23例PCLM患者进行手术治疗,结果提示对同时性肝转移患者采取肝、胰同步切除术,其OS并不优于吉西他滨单药化疗;而对胰腺癌术后肝转移患者实行转移病灶根治性切除术,其OS则显著优于化疗。有研究表明转移灶的手术切除是PLCM患者预后的保护因素[16]。近年来,肝脏外科手术方式有了长足进步。除传统术式的改进外,新的手术入路的尝试、止血技术的创新改良、微创及精确手术理念的推广大大提高了手术安全性,肝脏肿瘤的切除几无“手术盲区”可言。对于转移病灶可切除,肝功储备正常者局部/规则性肝切除或射频消融均为可选择的根治性治疗方式。必需指出,做为局部治疗,手术切除能否让患者获益还取决于肿瘤类型、生物学行为及其对辅助治疗的反应率,仍有待更多的临床研究证实。二、胰腺癌肝转移的化疗治疗现状 美国国立综合癌症网络胰腺癌临床实践指南(2016年版)将胰腺癌伴任何远处转移(包括非区域内淋巴结转移)定义为不可切除(unresectable),对此类肿瘤,目前尚没有确定的、有绝对优势的治疗方案。化疗、放化疗和诱导化疗后的放化疗哪个方案更优越,目前仍争论不休。多数指南推荐根据患者的一般状态进行不同方案的姑息性系统治疗。 20世纪90年代以来晚期胰腺癌的化疗方案经历了以5-Fu为基础的化疗方案、吉西他滨单药方案、吉西他滨为基础的联合方案等演变。两项大样本的Meta分析提示吉西他滨与铂类或卡培他滨的联合方案仅对PS评分好的患者可能存在微小获益,并且毒性也相对增加[17]。Von Hoff等[18,19]开展的一项吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇一线治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究发现,其治疗有效率可达48%,中位总生存期(overall survival,OS)为12.2个月,为胰腺癌化疗带来新希望。既往研究发现胰腺癌组织中高表达富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)。SPARC对白蛋白有特殊的亲和力,因此白蛋白结合型紫杉醇转运到肿瘤间质后,可被SPARC蛋白特异性捕获并浓集在肿瘤细胞周围,从而发挥高效的抗肿瘤作用。该研究的亚组分析发现,胰腺癌组织间质高表达SPARC的患者,中位生存期可达17.8个月。临床前的研究显示,用白蛋白结合型紫杉醇处理胰腺癌裸鼠模型,可明显降低间质的纤维化增生,增加血管的管径,将肿瘤组织中吉西他滨的浓度提高了2.8倍。此研究是晚期胰腺癌生存期超过一年的唯一的临床研究,后续的III期临床研究(MPACT研究)结果进一步表明,白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨可显著延长患者的生存期(8.7月 vs 6.6月,P<0.001)。除吉西他滨外,ASCO公布的ACCORD 11研究和GEST研究给晚期胰腺肿瘤患者带来了新的选择。在ACCORD 11研究中[20],342例晚期胰腺癌患者随机分为FOLFIRINOX组(奥沙利铂+伊立替康+5-Fu+LV)和吉西他滨组,结果显示FOLFIRINOX组较吉西他滨组中位总生存期和无进展生存期均有显著提高(11个月 vs 6.8个月和6.4个月vs 3.3个月),两组的客观反应率分别为31.6%和9.4%。这是第一项非吉西他滨方案做为一线治疗可使患者受益的III期临床研究,由此FOLFIRINOX方案可推荐为新的标准治疗用于体力状态好的晚期胰腺癌患者,同时由于FOLFIRINOX方案的客观反应率较高,可用于有潜在手术可能患者的术前新辅助治疗。GEST[21]研究在日本和中国台湾进行。此研究将晚期胰腺癌患者分为吉西他滨单药组、S-1单药组、吉西他滨联合S-1组,以吉西他滨单药组为对照,分别非劣效比较S-1与吉西他滨、优效性比较吉西他滨联合S-1与吉西他滨单药。三组的中位生存期分别为8.8个月、9.7个月和10.1个月,有效率分别为13%、21%、29%。S-1与吉西他滨单药的非劣效性研究取得了阳性结果(P<0.001),而吉西他滨联合S-1与吉西他滨单药的优效性比较并未获得阳性结果(P=0.15)。综合比较吉西他滨和S-1两药,S-1的优势在于可口服给药,血液学毒性轻,有效率高;劣势在于胃肠道毒性较大,对患者肾功能要求高。此研究仅是在日本和台湾进行,还需进一步扩大的III期临床研究以更好地认识和把握其临床价值。三、分子及肿瘤微环境靶向药物的治疗现状随着分子靶向药物的发展,近年来全球开展了多项靶向药物治疗晚期胰腺癌的临床研究。在NCICTG III期[22]临床研究中,569例晚期胰腺癌患者被随机分为吉西他滨单药组和吉西他滨联合厄洛替尼组,研究结果显示厄洛替尼联合吉西他滨能显著延长患者的生存期(6.24个月 vs 5.91个月,P=0.038),改善无进展生存期(3.75个月 vs 3.55个月,P=0.004),提高一年生存率(23% vs 17%,P=0.023)。本研究中最相关的不良反应皮疹和疗效呈正相关。这是第一个证实吉西他滨与其他药物联合可以显著改善患者生存期的III期临床试验,它使得FDA批准厄洛替尼用于局部晚期或转移性胰腺癌的治疗,但欧洲药品管理局仅批准厄洛替尼用于转移性胰腺癌的治疗。虽然此研究获得了统计学的差异,但事实上厄洛替尼联合吉西他滨组患者的中位生存期延长不到10天,且联合组的皮疹和腹泻发生率增加,患者的生活质量改善不明显,因此厄洛替尼联合吉西他滨能否取代吉西他滨单药尚无定论。除厄洛替尼外,贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、索拉菲尼等多种靶向药物也在胰腺癌中开展了临床研究,但并未取得突破。以往胰腺癌的治疗是以杀灭癌细胞为主要策略,而近几年的研究显示肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体。胰腺癌的肿瘤微环境不仅包括了肿瘤细胞本身,还有其周围的成纤维细胞(主要是活化的胰腺星状细胞)、免疫和炎性细胞等各种细胞,以及附近区域内的细胞间质、微血管、神经组织和浸润在其中的生物分子,缺氧是胰腺癌微环境的最主要特征,在胰腺癌的形成和浸润转移过程中发挥了重要作用[23-26]。微环境是肿瘤生存的基础,异质性小,因此靶向肿瘤微环境具有高效、低毒、广谱等特点。近年来靶向肿瘤微环境的药物在胰腺癌的治疗中取得了令人兴奋的结果。TH-302是一种缺氧诱导的靶向药物,JCO发表的TH-302一线治疗进展期胰腺癌的随机对照II期临床研究取得了良好结果[27]。吉西他滨联合TH-302显著了改善PFS、肿瘤反应和CA19-9反应。后续的III期临床研究(MAESTRO研究)却宣告失败,但MAESTRO研究中TH-302联合吉西他滨延长了OS(8.7 vs 7.6个月,P=0.059),且显著延长了PFS(5.5 vs 3.7个月,P=0.004)和提高了ORR(15% vs 9%,P=0.009)。该研究入组了123例(17%)来自日本和韩国的亚洲患者,这些患者在联合治疗组的死亡风险下降了42%,获得了12.0个月的OS期,而在安慰剂组OS期仅有8.5个月。对比本研究中其他种族(欧洲和美国患者联合治疗组OS期均为7.4个月)的患者,亚洲患者的OS获益最大。因此进一步行亚组分析,寻找合适的生物标志物,将精准医疗的理念贯彻始终,或可为TH-302在胰腺癌的应用及进一步临床研究寻找方向。胰腺癌预后差与肿瘤间质限制化疗灌注密切相关。胰腺癌患者透明质酸(HA)[28]高水平表达,升高了组织间隙压力,使抗肿瘤药物难以进入瘤内杀伤肿瘤细胞。聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20)可消耗肿瘤间质中的透明质酸。2015年ASCO GI会议报道了PEGPH20联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(PAG)对比吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(AG)一线治疗进展期胰腺癌的Ib期临床研究结果[29]。结果显示,在HA高表达的患者中,PAG和AG的PFS分别为:9.2月和4.3月,OS为12月和9月,在HA低组,两者无差异。该研究提示PEGPH20+AG或许将成为胰腺癌治疗的一个新选择,而HA高表达是预测PEGPH20+AG治疗效果的重要生物标记物。 四、其他治疗方法1.经动脉灌注化疗栓塞 大多数PCLM患者均需接受化疗,除全身系统化疗外,依据肿瘤的血管分布特点进行选择性TACE也是胰腺癌肝转移局部治疗的重要方法。Homma等[30]通过超选择性插管以微弹簧圈阻断部分胰腺血流,改变胰腺的血流动力学,再将导管留置于脾动脉和/或肝动脉,导管另一端连接化疗泵,经化疗泵进行持续灌注化疗,共治疗PCLM患者16例,OS达16.3个月。该研究认为重建胰腺癌与肝转移病灶的血供体系,增加局部血循环中化疗药物浓度对控制疾病进展与延长生存期具有重要意义。Azizi等[31]报道了32例接受多次TACE(吉西他滨、顺铂和丝裂霉素)的PCLM患者,OS达16个月,PFS为6个月,提示反复行TACE有利于控制肿瘤病灶,并有望使患者远期获益。该研究同时提示,肝转移病灶数目并不影响TACE疗效。2.射频消融与近距离放疗栓塞 射频消融治疗广泛应用于无法手术的肝脏原发或转移性肿瘤患者,尤其适用于直径<2 cm的病灶,可一次毁损成功。Park 等[32]报道了34 例接受RFA的胰腺癌肝转移患者,RFA仅用于肝转移病灶(包括术中发现及术后复发的肝脏病灶)。34例患者中半数为孤立性肝转移,其中15例肝转移病灶直径<2 cm。全部肝转移病灶均成功接受RFA毁损,术后未出现严重不良反应,OS为14个月,多因素分析提示肝转移病灶直径<2 cm及中-高分化病理类型为RFA治疗后长期生存的独立预后因素。Cao等[33]采用钇90微粒体近距离放疗栓塞术治疗了7例PCLM患者,对其中5例的肝脏病灶进行了影像学评价与随访,2例部分缓解,1例病情稳定,另外2例出现进展。该研究并未提供OS及PFS等数据,近距离的放疗栓塞作为一种新的局部治疗方法,其确切疗效仍有待进一步的临床应用。3.免疫治疗 类似于靶向药物治疗的高速发展,肿瘤免疫治疗近年来也有了长足的进步,形成了一批颇具成效的肿瘤治疗新策略,其中就包括T细胞检查点抑制剂、溶瘤细胞病毒和嵌合抗原受体的工程T细胞等[34,35]。近年来,在针对胰腺癌开展的免疫基础研究推动下,一些崭新的免疫治疗制剂逐渐走进临床应用视野。一些新兴的免疫药物如抗CTLA4、抗PD-1及抗PD-L1抗体[36],尽管其单用在对于胰腺癌的效果不佳,然而这些药物在与化疗、放疗等传统治疗结合后却显示出了不错的临床应用价值[37]。其中,近期一项在转移性胰腺癌患者中展开的Ⅱa期临床试验发现[38],使用Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗和间皮素特异性的疫苗CRS-207治疗可给胰腺癌患者带来显著的生存期改善,结果显示,与Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗相比,Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗和CRS-207联合疫苗组表现出显著的生存获益(平均OS:6.1个月 vs 3.9个月,P=0.017)。但是在随后进行的IIb期临床试验中显示,联合疫苗或CRS-207疫苗都不比化疗药更加有效。所以免疫治疗对于转移性胰腺癌来说还是一个很大的挑战。五、转化性研究进展给及精确个体化治疗带来的思考近几年,胰腺癌的转化性研究也取得了一定的进展,为晚期转移性胰腺癌的治疗指明了方向。Jones等[39]的研究指出胰腺癌存在12条核心信号通路,且通过进一步分析发现KRAS、Hedgehog和Wnt信号通路在胰腺癌中具有独特性。Campbell等[40]运用下一代测序技术对13例胰腺癌患者的原发灶和转移灶进行了全基因组测序,发现胰腺癌存在一种特殊的基因重排模式:折回倒置。它几乎发生在所有的胰腺癌的病灶中,因此认为是胰腺癌发生发展的早期事件。研究者对基因重排进行个体分析,发现50%以上的基因重排存在于所有的转移灶中,余下的基因重排在转移灶间存在差异,表明这些共有的基因重排发生在肿瘤细胞转移之前,可能是胰腺癌发生发展过程中的早期事件,而差异的基因重排可能是在原发灶在进化过程中逐步产生的,是产生具有不同器官组织转移潜能的亚克隆的遗传学基础。同期,Yachida等[41]对胰腺癌原发灶和转移灶的全基因组测序的研究发现大部分突变(Founder Mutation,基础性突变)存在于个体的原发灶和所有转移灶中,小部分突变(Progress Mutation,进展性突变)仅存在于一个或多个转移灶中,阐明了胰腺癌原发灶和转移灶之间的克隆进化关系。研究者通过对原发灶的不同部分和各个不同解剖位置转移灶的突变进行深入分析,发现原发灶中不同区域的肿瘤细胞存在向不同器官转移的亚克隆,并基于以上数据建立了胰腺导管细胞恶性进化的数学模型,推测胰腺癌从起始突变到发生转移需经历近二十年的时间,指出我们拥有足够的时间窗对胰腺癌进行早期诊断和干预。 肿瘤患者治疗方式的选择在过去的10年发生了巨大变化。在深刻地了解驱动突变调节在肿瘤发生、发展中的作用基础上,针对突变开发有效的医药制剂引发了癌症治疗的一次革命。精准医学的基础在于清楚认知每个肿瘤患者个体均包含不同类型的基因突变。而靶向治疗则是在清楚了解这些变异发生的类型、时间等信息的基础上,为每个患者精确设计针对靶点的药物和高度个性化的治疗方案。2015年来自澳大利亚的一项最新研究通过对胰腺癌患者进行全基因组测序及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱,最终根据染色体结构改变将胰腺癌分为稳定型、局部重排、分散型和不稳定型,并且利用发现筛选出的基因突变信息作为特异性的胰腺癌生物标志,用以表征化疗方法的治疗效果[42]。能否从中筛选出导致转移的胰腺癌基因作为早期预警因子,通过相关通路的探索为新的靶向药物的研发提供了新线索,这些研究结果都值得期待。六、MDT模式在胰腺癌肝转移中的应用。 胰腺癌合并肝转移的治疗目前尚存在较大争议,新的循证医学证据还在不断出现和补充,但以下几点原则在临床实践中应引起重视:(1)MDT是胰腺癌治疗的必然趋势,通过积极有效的综合治疗,胰腺癌肝转移患者仍有望获得相对满意的预后。(2)目前在PLCM难以获得根治的条件下,应将延长患者总体生存时间作为疗效评价最重要的指标,在带瘤生存的同时,努力提高患者生命质量,预防并及时处理各种并发症。(3)PLCM的治疗措施应与患者肝癌的全身治疗相适应,协调好针对PLCM的局部治疗和全身治疗的辩证关系,有效的局部治疗可为全身治疗创造条件,而重视全身治疗不等于忽视局部治疗。 肿瘤的MDT综合治疗模式日益成为趋势,胰腺癌的MDT一般包括外科、肝病科、肿瘤科、放疗科、影像科、介入科、病理科医师及护士等。MDT在考虑胰腺癌合并肝转移的治疗方案过程中,需综合评价的因素包括:患者的原发肿瘤状况、临床分期、肝转移病灶的部位及范围、肝功能分级、ECOG PS评分、其他基础疾病,从而制订出符合患者实际病情的个体化综合治疗方案。需要强调的是任何单一的手段都不能视为肿瘤唯一的治疗选择,如行外科手术切除后,应及时联合其他有效治疗手段;此外,在系统治疗过程中,还应不断观察治疗反应和疾病进展,及时预防可能发生的不良反应同时为可能的局部治疗选择合适时机。展望 几十年来,肿瘤的治疗取得了巨大的进展,但晚期/转移性胰腺癌治疗的疗效有限,五年生存率仅从3%升至5%。突破这一瓶颈的希望在于立足基础性研究,深入理解胰腺癌的发生发展的机制,改变既往以晚期胰腺癌为临床研究重点的策略,注重胰腺癌的早期诊断,开发胰腺癌治疗的新靶点和新药物,最终达到延长患者生存期和提高生活质量的目的。由于我国胰腺癌的临床诊断与治疗在病因、临床表现、肿瘤生物学行为、医疗体制等方面与欧美国家存在差异。因此,对于欧美国家胰腺癌指南中转移性胰腺癌的治疗不能盲目照搬,而应努力探索适合我国国情及胰腺癌临床诊断与治疗现状的规范化和个体化方案;设计并开展针对胰腺癌肝转移治疗的临床随机对照研究,为进一步提高这部分患者的治疗水平,提供高级别的循证医学证据。
患者提问:谢谢唐医生出院小结都传上来了